Met de stijging naar grotere hoogtes verandert er veel in de omgeving. Buiten het feit dat de lucht minder verontreinigd is en de bomen plaats maken voor rotsen en sneeuw, verandert ook de samenstelling van de lucht. Eén van die veranderingen is dat de partiële zuurstofspanning steeds lager wordt. Er bevinden zich dus minder zuurstof-moleculen in hetzelfde volume lucht dan op een lagere hoogte. Het vervelende is dat de klimmer hier nu net veel van nodig heeft om de berg op te komen. Het lichaam kan echter slim omgaan met de verminderde zuurstofspanning door zich op verschillende manieren aan te passen om toch genoeg van dit gas op te kunnen nemen. Deze aanpassingen zijn daarentegen niet altijd toereikend of efficiënt genoeg, waardoor hoogteziekte kan ontstaan. De hoofdoorzaak van hoogteziekte is dus de verminderde partiële zuurstofspanning in de lucht.
Er is niets te doen aan de veranderende omgeving. Echter, zoals eerder vermeld, kan het lichaam zich daar op wonderbaarlijke manieren aan aanpassen. Een cruciale voorwaarde is daarbij alleen dat het daarvoor tijd nodig heeft. Hier schuilt dan ook de grote boosdoener van het oplopen van hoogteziekte: het lichaam geen tijd geven om te wennen, of met andere woorden, niet adequaat acclimatiseren.
Tussen 1500 m en 5500 m is een persoon in staat om geheel te acclimatiseren. Vanaf 5500 m is het aanpassingsvermogen ontoereikend: het lichaam is niet meer in staat om zich volledig aan te passen aan de verminderde partiële zuurstofspanning. Vanaf die hoogte zal een individu dus ook veel vatbaarder zijn voor hoogteziekte. Een klimmer kan ervan uitgaan dat hij/zij al vanaf zeer grote hoogtes verschijnselen gaat vertonen.
Een van de lastige aspecten bij het krijgen van hoogteziekte is de fysiologie van het individu. Het lastige hieraan is dat deze verschillend werkt van persoon tot persoon, waardoor dus ook het acclimatisatieproces verschillend zal zijn. Hierdoor is het lastig te zeggen vanaf welk moment en in welke mate een klimmer hoogteziek zal zijn. Een factor in het verkrijgen van hoogteziekte is dus de werking, het aanpassingsvermogen aan de hoogte, van het eigen lichaam.
